Η υποξία και ο καρκίνος. Μια διαφορετική προσέγγιση;

Τα τελευταία χρόνια γίνονται έρευνες για τη σχέση της υποξίας με τον καρκίνο που πιθανόν να οδηγήσουν σε σημαντικά αποτελέσματα.
Είναι γνωστό ότι τα ευκαρυωτικά κύτταρα χρησιμοποιούν δύο τρόπους παραγωγής ενέργειας. Τον αερόβιο και τον αναερόβιο.

Ο αερόβιος μεταβολισμός γίνεται στα μιτοχόνδρια σε έναν αυτοτροφοδοτούμενο κύκλο χημικών αντιδράσεων που ονομάζεται κύκλος του Krebs. Σ' αυτή τη διαδικασία παράγεται το μεγαλύτερο ποσό ενέργειας που χρειάζεται το κύτταρο, χρησιμοποιώντας ταυτόχρονα τη μικρότερη ποσότητα γλυκόζης. Η ενέργεια αποθηκεύεται στο γνωστό μόριο ΑΤΡ για να μπορέσει να χρησιμοποιηθεί.

Ο αναερόβιος μεταβολισμός αποτελεί μια εφεδρική κυρίως λύση παραγωγής ενέργειας από τα ευκαρυωτικά κύτταρα, σε συνθήκες υποξίας του κυττάρου. Απαιτούνται πολύ μεγαλύτερα ποσά γλυκόζης για την παραγωγή της ίδιας ποσότητας ενέργειας. Προϊόν του αναερόβιου μεταβολισμού είναι το γνωστό επίσης γαλακτικό οξύ, που δημιουργεί και το αίσθημα κόπωσης στη μυϊκή δραστηριότητα, ένα σημάδι ότι πρέπει να σταματήσει ή να ελαττωθεί η μυϊκή δραστηριότητα ώστε να αποβληθεί το γαλακτικό οξύ και να επανοξυγονωθούν οι μύες.

Όπως έχει γίνει αναφορά και σε παλαιότερες αναρτήσεις, οι αερόβιοι βιολογικοί οργανισμοί στηρίζονται πάνω σε αυτό που ονομάσθηκε παράδοξο του οξυγόνου. Δηλαδή ενώ το φαινόμενο της ζωής, τουλάχιστον στα ευκαρυωτικά κύτταρα, στηρίζεται στο μεγαλύτερο μέρος του στη χρήση του οξυγόνου και η επάρκεια του στους ιστούς είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την επιβίωση τους, ταυτόχρονα η χρησιμοποίηση του οξυγόνου από τα κύτταρα έχει ένα μεγάλο μειονέκτημα. Είναι πολύ τοξικό επειδή παράγει τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Το οξυγόνο στη βασική του κατάσταση είναι ιδιαίτερα σταθερό. Στη διαδικασία όμως της χρησιμοποίησής του στις μεταβολικές διεργασίες, μεταπίπτει εύκολα σε διεγερμένη μορφή, δημιουργώντας τις δραστικές μορφές του. Αλλά και η ελάττωση της παροχής οξυγόνου στα κύτταρα, κατά τη διάρκεια ισχαιμίας για παράδειγμα ή υποξίας, διαταράσσει το ενδομιτοχονδριακό σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων, αυξάνοντας την παραγωγή ελεύθερων τοξικών ριζών. Δηλαδή και η υποξία παράγει Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου. Υπάρχει ένα ισχυρό σύστημα αντιοξειδωτικής προστασίας στους αερόβιους οργανισμούς για να παραμένει η δραστηριότητα των ελεύθερων ριζών μέσα στα πλαίσια που ο οργανισμός μπορεί και διαχειρίζεται αλλά και αξιοποιεί για τις δραστηριότητές του.

Ταυτόχρονα οι Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου(ΕΡΟ) δεν αποτελούν απλά κάποια επιβλαβή προϊόντα του μεταβολισμού τα οποία πρέπει να εξουδετερωθούν. Ορισμένες από αυτές αποτελούν ταυτόχρονα και παράγοντες που συμμετέχουν στη διαδικασία διαφοροποίησης του κυττάρου. Δηλαδή το κύτταρο διαφοροποιείται, μετατρέπεται σε ένα εξειδικευμένο κύτταρο του ενός ή του άλλου ιστού, κάτω από την επίδραση παραγόντων που έχουν σχέση με αυτή τη μεταβολική δραστηριότητα. Αυτή είναι μια διαδικασία που οδηγεί και στον προγραμματισμένο θάνατό του.

Όλη η εξέλιξη των αερόβιων οργανισμών, που γίνανε πολυκύτταροι και εξελίχθηκαν σε εξαιρετικά πολύπλοκους βιολογικούς μηχανισμούς, είναι αποτέλεσμα της πρόκλησης που δημιουργούσε η χρήση του οξυγόνου, του οφέλους(παραγωγή περισσότερης και πιο "φθηνής" ενέργειας), όσο και εξουδετέρωσης των παρενεργειών που προέκυπταν. Οι αναερόβιοι οργανισμοί για παράδειγμα, για δισεκατομμύρια χρόνια παρέμειναν αναλλοίωτοι, δεν παρουσιάσανε καμιά εξέλιξη. Το κέρδος τους είναι ότι στην ουσία είναι αθάνατοι. Πολλαπλασιάζονται ασταμάτητα. Δεν υφίστανται την πίεση των ελεύθερων ριζών από τη χρήση του οξυγόνου. Ενώ οι αερόβιοι οργανισμοί παρουσιάσανε όλη αυτή την απίστευτα πολύπλοκη εξέλιξη που ξέρουμε και που οδήγησε στον άνθρωπο.

Υπάρχουν κύτταρα στον ανθρώπινο οργανισμό τα οποία χρησιμοποιούν κυρίως τον αναερόβιο μεταβολισμό; Μία κατηγορία είναι διάφοροι ζυμομύκητες και άλλα αναερόβια που υπάρχουν στη μικροβιακή χλωρίδα του παχέος εντέρου. Αλλά αυτά δεν αποτελούν συστατικό στοιχείο των κυττάρων του οργανισμού. Έχουν ρόλο συμβιωτικό.

Τα κύτταρα που φαίνεται να χρησιμοποιούν κυρίως τον αναερόβιο μεταβολισμό φαίνεται να είναι τα βλαστοκύτταρα, τα οποία πρέπει να παραμένουν αδιαφοροποίητα ώστε να τροφοδοτούν τις ανάγκες αναγέννησης των ιστών με εξειδικευμένα κύτταρα. Η παραμονή σε αδιαφοροποίητη κατάσταση γίνεται δυνατή ίσως γιατί βρίσκονται σε ιστικές θέσεις με σχετικά μειωμένη αιμάτωση, που επικρατούν  συνθήκες σχετικής υποξίας καθώς και έκφρασης των κατάλληλων γονιδίων.  Ο πολλαπλασιασμός τους οδηγεί αφ' ενός στη διατήρηση μιας δεξαμενής βλαστοκυττάρων και αφ' ετέρου στη δημιουργία εξειδικευμένων κυττάρων, δηλαδή μεγαλύτερης διαφοροποίησης, που αυτό έχει σχέση και με τις αλλαγές στη χρήση του οξυγόνου.

Απ' ότι φαίνεται και στα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιείται κυρίως ο αναερόβιος μεταβολισμός. Πιθανόν όσο περισσότερο είναι το ποσοστό του αναερόβιου μεταβολισμού τόσο πιο αδιαφοροποίητο θα είναι το καρκινικό κύτταρο, τόσο δηλαδή πιο άτυπο και επιθετικό σε πολλαπλασιασμό, σε αντίθεση με περισσότερο διαφοροποιημένες μορφές.

Σε συνθήκες υποξίας δρουν κάποιες πρωτεΐνες, οι HIF(Hypoxia Inducible Factors), που σκοπό έχουν να προστατέψουν το κύτταρο σε αυτές τις συνθήκες. Ο HIF-1(ένα ετεροδιμερές δύο πρωτεϊνών)  που έχει μελετηθεί περισσότερο, συνδέεται με μια περιοχή γονιδίων στο DNA που ονομάζεται Hypoxia Response Element και ρυθμίζει την έκφραση διαφόρων άλλων γονιδίων για την παραγωγή διαφόρων παραγόντων που σκοπό έχουν να προστατέψουν το κύτταρο στις συνθήκες της υποξίας, όπως είναι η παραγωγή ερυθροποιητίνης, παραγόντων νεοαγγειογένεσης, γλυκολυτικών ενζύμων, ΝΟ κλπ, καθώς και η εξουδετέρωση τοξικών ριζών που δημιουργούνται λόγω της υποξίας. Σ' αυτή τη διαδικασία θα προσαρμόζεται και ο μεταβολισμός του κυττάρου με αύξηση του αναερόβιου μεταβολισμού του. Ο HIF-1 σε φυσιολογικές συνθήκες οξυγόνου αποδομείται γρήγορα.

Τα καρκινικά κύτταρα αποτελούν κλώνους βλαστοκυττάρων κάποιου ιστού, διαφόρων επιπέδων διαφοροποίησης, τα οποία φαίνεται ότι σε συνθήκες υποξίας και αυξημένης δραστηριότητας των HIF και υπό την επίδραση οπωσδήποτε και άλλων συνθηκών, πολλαπλασιάζονται χωρίς να διαφοροποιούνται περαιτέρω. 
Η δημιουργία νέων αγγείων, η νεοαγγειογένεση που παρατηρείται σ' αυτές τις περιπτώσεις, γύρω από τους όγκους, είναι ανάλογη με την νεοαγγειογένεση σε όλες τις καταστάσεις υποξίας, αν και στους καρκινικούς όγκους τα νέα αγγεία έχουν πιο ανώμαλη κατασκευή και τα κύτταρα που επενδύουν το ενδοθήλιο έχουν σχέση και με τα κύτταρα του όγκου.

Ο αναερόβιος μεταβολισμός με τις μεγάλες ποσότητες γαλακτικού οξέος που παράγει και την τοξικότητα που έχει, μπορεί ίσως να εξηγήσει και την προστασία των καρκινικών κυττάρων από τα γειτονικά υγιή κύτταρα τα οποία προσβάλλονται από το χαμηλό ΡΗ που δημιουργείται. Είναι γνωστό ότι τα αναερόβια κύτταρα είναι περισσότερο οξεάντοχα, λόγω του γαλακτικού οξέος που παράγουν. Για παράδειγμα οι ζυμομύκητες στο παχύ έντερο με το γαλακτικό οξύ που παράγουν, εξοντώνουν πολλούς παθογόνους μικροοργανισμούς. Εκεί η δράση αυτή είναι ωφέλιμη, δίπλα όμως στα υγιή κύτταρα είναι βλαπτική.

Συνθήκες υποξίας σε διάφορους ιστούς δημιουργούνται σε πολλές καταστάσεις, όπως και σε συνθήκες στρες.

Στο ΒΗΜΑ στις 20/05/12, (ΤΟ ΒΗΜΑ - Το ροχαλητό αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου από καρκίνο - science - Ιατρική – Βιολογία),

παρουσιάζεται το έργο  της ερευνητικής ομάδας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, που τα τελευταία 10 χρόνια μελετά την ανταπόκριση του οργανισμού σε συνθήκες μειωμένης παροχής οξυγόνου. 

Αν και το ενδιαφέρον των επιστημόνων από τη Λάρισα εστιάζεται κυρίως στη σχέση της υποξίας με τον καρκίνο, παρατήρησαν ότι μεταξύ των αλλαγών που επιφέρει η υποξία στα κύτταρα ήταν και η έκτοπη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ δημιουργώντας το λιπώδες ήπαρ.